Covid-19, prevenzione e cura, nuove opportunità dalla Lattoferrina

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Covid-19, dalla prevenzione alla cura, nuove opportunità dalla Lattoferrina

(la rivincita della nutraceutica sulla farmaceutica)

Daniele Tedeschi BSc PhD

Progetto Genobioma™ – Ragusa – Italy

Il 12 aprile 2020 il Dott Gabriel Serrano, uno dei più noti dermatologi spagnoli nonché presidente di una piccola azienda nutraceutica valenziana annuncia alla ABC di aver dimostrato l’utilità preventiva e curativa della lattoferrina (o lattotransferrina) contro l’infezione da SARS-CoV-2 e quindi contro Covid-19 (1). L’agenzia del farmaco spagnola evidenzia la necessità di un protocollo di studio in seguito alla sperimentazione di Serrano che ha visto coinvolti 75 pazienti affetti da Covid-19 con sintomi clinici da moderati a gravi. La lattoferrina ha già il riconoscimento dell’EMA (l’Agenzia Europea del Farmaco) (2) e dell’Istituto Superiore di Sanità (3): “… La lattoferrina oltre a contribuire direttamente alla difesa dell’ospite dalle infezioni batteriche e virali (4-8), è dotata di attività immunomodulatoria (9), antinfiammatoria (10) e antiossidante, regola l’assorbimento del ferro e la crescita cellulare (11) e possiede diverse attività enzimatiche (12). L’attività antivirale della lattoferrina è stata descritta per la prima volta nel 1994 e da allora sono stati condotti numerosi studi che hanno dimostrato che lattoferrina è capace di prevenire l’infezione da parte di diversi virus: virus rivestiti, quali il citomegalovirus umano, i virus dell’herpes simplex di tipo 1 e 2, il virus dell’immunodeficienza acquisita umana (HIV), il virus dell’epatite B umana (HBV), il virus dell’epatite C umana (HCV), il virus respiratorio sinciziale e l’hantavirus, ma anche nei confronti di virus nudi, quali il rotavirus SA11, il poliovirus di tipo 1, l’adenovirus di tipo 2, l’enterovirus 71, il papillomavirus, il polyomavirus e l’echovirus di tipo 6. La lattoferrina inibisce generalmente le fasi precoci dell’infezione virale e possono avere effetto sinergico in associazione con farmaci convenzionali. Inoltre, in alcuni casi, l’attività antivirale è stata osservata non solo nella molecola intatta, ma anche nei suoi digesti enzimatici. I principali meccanismi dell’attività antivirale della proteina sono generalmente indipendenti dal grado di saturazione in ferro della proteina… Azione antivirale diretta della lattoferrina: si lega a specifiche proteine strutturali e non strutturali virali impedendone il funzionamento o inibendone l’interazione con le cellule suscettibili. Si lega a recettori o a co-recettori per i virus presenti sulla superficie della cellula inibendone il legame. Azione antivirale indiretta: inibisce la morte cellulare indotta dall’infezione da parte di virus citopatici, è infatti in grado di aumentare la risposta immunitaria sistemica contro l’infezione virale…”(3).  A maggio 2020 viene in realtà inserita tra le “bufale#3” sul sito dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri – IRCCS, “mancando prove sull’efficacia” in merito alla azione antivirale contro il coronavirus (13). In realtà già nel 2005 era stata dimostrata una up-regulation di quasi il 150% dell’attività del gene della lattoferrina (LTF) in pazienti con distress respiratorio (SARS) (14) ed era stato dimostrato inoltre che la lattoferrina co-localizza coi proteoglicani eparan solfato ampiamente distribuiti sulla membrana cellulare (HSPG) (15).  Le proprietà della lattoferrina, tra cui quelle modulatorie del sistema immunitario ed antivirali, sono state oggetto di molte revisioni confirmatorie (16-17).

Durante il picco dello stato pandemico viene osservato che i bambini risultavano paucisintomatici, pochi sintomi, ed in alcuni casi immuni a SARS-CoV-2; la protezione dalla esposizione a possibili infezioni virali o batteriche durante i primi periodi di vita è correlata alla maggiore concentrazione di lattoferrina. E così ad aprile del 2020 la Prof.ssa Elena Campione ed il Prof Luca Bianchi dell’UOSD di Dermatologia del Policlinico Tor Vergata costruiscono insieme ad un Team multidisciplinare di Colleghi delle Università di Tor Vergata e della Sapienza un protocollo d’uso di lattoferrina in liposomi come possibile terapia per trattare i pazienti affetti da COVID-19 (18).

La lattoferrina è una glicoproteina che trasporta il ferro nel sangue, con capacità superiori alla transferrina. Fu isolata nel latte vaccino da Sorensen e Sorensen, ed oggi trova impiego come integratore nutraceutico anche per le sue proprietà antiossidanti ed immunomodulatrici. È presente non soltanto nel latte materno, ma anche in varie secrezioni mucose, come saliva e lacrime, e nei granulociti neutrofili, coinvolti nella modulazione della risposta immunitaria dell’organismo. La lattoferrina è in grado di sottrarre il ferro al metabolismo di microrganismi patogeni, causandone la morte nell’ospite e grazie a questo meccanismo d’azione, si comporta come efficace anti-microbico ed anti-fungino. La sua azione battericida è particolarmente efficace contro i batteri Gram negativi presenti su lesioni superficiali di membrana ed ha una potente attività batteriostatica contro Escherichia coli, l’impiego di lattoferrina è particolarmente efficace per proteggere le mucose intestinali promuovendo nel microbiota la crescita di Bifidibacterium e Lactobacillus, il cui metabolismo è strettamente correlato alla biodisponibilità del ferro. Come anticipato l’azione antivirale si esplica in varie modalità ed in particolare grazie all’azione inibente l’ingresso del virus nella cellula legandosi ai glicosamminoglicani della membrana plasmatica (HSPG) e contribuendo a impedire l’insorgenza di processi infettivi

La capacità della lattoferrina di legare lo ione ferrico (Fe3+) è due volte superiore alla transferrina, proteina plasmatica deputata al trasporto del ferro nel torrente circolatorio (lega e trasferisce ioni Fe3+). Ogni molecola di lattoferrina può legare a sé due ioni ferrici ed in base a tale saturazione può esistere in tre forme distinte: apolattoferrina (priva di ferro), lattoferrina monoferrica (legata ad un solo ione ferrico) e ololattoferrina (che lega a sé due ioni ferrici). L’attività della proteina viene mantenuta anche in ambienti acidi ed in presenza di enzimi proteolitici: la buona resistenza di lattoferrina all’azione proteolitica degli enzimi gastrici, le permette di raggiungere l’intestino senza essere denaturata. In ambito immunostimolante incentiva la produzione di linfociti T, modulando anche l’attività delle citochine infiammatorie, ed agendo su più meccanismi funzionali legati alla immunità non anticorpale. Grazie alla elevata capacità di legare gli ioni ferro esplica anche un elevato potere antiossidante nei siti di azione. Non è un caso il fatto che la lattoferrina si concentri a livello delle mucose, ovvero stratificazioni cellulari che tappezzano la superficie interna delle cavità e dei canali dell’organismo comunicanti con l’esterno, e quindi esposti agli attacchi dei patogeni.

La combinazione della doppia somministrazione di una lattoferrina pura (grazie al gruppo coordinato dalla superesperta Prof.ssa Piera Valenti) (spray nasale e integrazione per os) è una intuizione nell’intuizione e ne viene dimostrata l’efficacia (19). L’ipotesi del funzionamento e dell’azione protettiva è che la lattoferrina possa contrastare sia l’infezione che l’infiammazione legati alla colonizzazione del coronavirus ed in particolare di SARS-CoV-2, agendo sia come barriera naturale della mucosa respiratoria nonché di quella intestinale o anche attraverso la regolazione del metabolismo del ferro.

Questa è una terapia, o meglio “una cura”, priva di effetti avversi. Non è stata osservata alcuna tossicità se non una efficacia terapeutica alta e rapida (12 giorni). Lo studio dimostra quindi non solo che l’azione della lattoferrina sia utile sul paziente malato ma, vista l’efficacia, anche come prevenzione dalla aggressione di SARS-CoV-2 anticipando di fatto i vari vaccini ancora in studio e presentandosi alla comunità italiana ed internazionale come il farmaco nutraceutico più efficace ad oggi per aggredire eventuali focolai di infezione e per prevenire l’aggressione virale su eventuali soggetti a rischio di esposizione, un “vaccino” naturale. Saranno interessanti i prossimi sviluppi relativi ai dati degli studi del Team, nonché gli studi di nutrigenetica e di nutrigenomica correlati ai polimorfismi del gene LTF (e non solo) su pazienti positivi non malati e positivi malati, per una maggiore comprensione dello sviluppo e della inibizione dell’infezione e della risposta immunitaria ed infiammatoria. Complimenti al team tutto Italiano (19).

Daniele Tedeschi BSc PhD

 

  1. https://www.abc.es/sociedad/abci-dermatologo-gabriel-serrano-apunta-lactoferrina-como-clave-para-combatir-coronavirus-202004121418_video.htmlù
  2. https://www.ema.europa.eu/en
  3. Rapporti Istisan 08/41 ISSN 1123-3117: Sostanze naturali: attività farmacologica, meccanismo d’azione, aspetti applicativi e normativi, Istituto Superiore di Sanità Roma, 26 giugno 2008 http://old.iss.it/binary/tesa/cont/08-41.1235049117.1235123478.pdf
  4. Spik G, Coddeville B, Mazurier J, Cambillaut C, Montreuil J. Primary and three-dimensional structures of lactotransferrin (lactoferrin) glycans. Adv Exp Med Biol 1994;357:21-32.
  5. Marchetti M., Superti F. Antiviral activity of lactoferrin. In: Pandalai S.G.. (Ed.). Recent developments in antiviral research. Trivandrum: Transworld Research Network; 2001. p.193-203.
  6. Orsi N. The antimicrobial activity of lactoferrin: Current status and perspectives. BioMetals 2004;17:189-96.
  7. Seganti L, Di Biase AM, Marchetti M, Pietrantoni A, Tinari A, F. Superti. Antiviral activity of lactoferrin towards naked viruses. BioMetals 2004;17:295-99.
  8. Superti F, Berlutti F, Paesano R, Valenti P Structure and activity of lactoferrin. A multifunctional protective agent for human health. In: Fuchs H. (Ed.) Iron metabolism and disease. Trivandrum: Transworld Research Network; 2008a. p.1-32
  9. Brock JH. Lactoferrin. In: Aggarwal BB. (Ed.). Human cytokines. Handbook for basic and clinical research. Malden, Mass: Blackwell Publishers Inc; 1998. p. 92-123.
  10. Trif M, Guillen C, Vaughan DM, Telfer JM, Brewer JM, Roseanu A, Brock JH. Liposomes as possible carriers for lactoferrin in the local treatment of inflammatory diseases. Exp Biol Med 2001;226:559-64.
  11. Brock JH. The physiology of lactoferrin. Biochem Cell Biol 2002;80:1-6.
  12. . Zimecki M, Mazurier J, Spik G, Kapp JA. Human lactoferrin induces phenotypic and functional changes in murine splenic B cells. Immunology 1995;86:122-7.
  13. https://www.marionegri.it/magazine/coronavirus-e-fake
  14. Renji Reghunathan 1, Manikandan Jayapal, Li-Yang Hsu, Hiok-Hee Chng, Dessmon Tai, Bernard P Leung, Alirio J Melendez Expression profile of immune response genes in patients with Severe Acute Respiratory Syndrome BMC Immunol 2005 Jan 18;6:2. doi: 10.1186/1471-2172-6-2
  15. Jianshe Lang, Ning Yang, Jiejie Deng, Kangtai Liu, Peng Yang, Guigen Zhang, and Chengyu Jiang Inhibition of SARS Pseudovirus Cell Entry by Lactoferrin Binding to Heparan Sulfate Proteoglycans PLoS One. 2011; 6(8): e23710.
  16. Liyuan Hao, Qiang Shan, Jingya Wei, Fengtao Ma, Peng Sun Lactoferrin: Major Physiological Functions and Applications Curr Protein Pept Sci. 2019;20(2):139-144.
  17. Hiroyuki Wakabayashi, Hirotsugu Oda, Koji Yamauchi, Fumiaki Abe Lactoferrin for prevention of common viral infections J Infect Chemother 2014 Nov;20(11):666-71. doi: 10.1016/j.jiac.2014.08.003. Epub 2014 Aug 30.
  18. Francesca Berlutti 1, Fabrizio Pantanella, Tiziana Natalizi, Alessandra Frioni, Rosalba Paesano, Antonella Polimeni, Piera Valenti Antiviral properties of lactoferrin–a natural immunity molecule Molecules 2011 Aug 16;16(8):6992-7018. doi: 10.3390/molecules16086992.
  19. Elena Campione, Terenzio Cosio, Luigi Rosa, Caterina Lanna, Stefano Di Girolamo, Roberta Gaziano, Piera Valenti, Luca Bianchi Lactoferrin as Protective Natural Barrier of Respiratory and Intestinal Mucosa against Coronavirus Infection and Inflammation Int J Mol Sci 2020 Jul 11;21(14):E4903. doi: 10.3390/ijms21144903.
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